Problema 12: Terapia del Cancro

Guida di aiuto alla risposta

Un nuova sostanza ,lo STI-571 o Gleevec, inibisce specificamente la Abl tirosina chinasi che è mutata nella leucemia mieloide cronica. Il trattamento dei pazienti con questa sostanza allunga notevolmente la sopravvivenza, ma i soggetti con la forma "blast crisis" del cancro iniziano a sviluppare resistenza. Quale delle seguenti asserzioni sono importanti conclusioni ricavate dallo studio sull 'utilizzo del STI-571 nel trattamento del cancro?

A.	L' inibizione delle vie di segnalazione produce benefici nei pazienti affetti da cancro.
B.	Le cellule cancerose in rapida divisione che hanno perso i controlli che garantiscono la stabilità del genoma possono sviluppare resistenza ad una specifica sostanza anticancro.
C.	L' acquisizione di resistenza al STI-571 mostra che è avvenuta una mutazione dello stesso enzima specifico, ciò suggerisce che lo sviluppo di una nuova sostanza che ha come bersaglio la mutazione che determina resistenza può ulteriormente migliorare la sopravvivenza del paziente.
D.	tutti i precedenti.

Guida

Terapia del Cancro

I sistemi di segnalazione sono particolarmente importanti nel cancro.La malattia è causata da variazioni genetiche che frequentemente alterano il sistema e il modello di segnalazione.

Inibizione della BCR-ABL Tirosina Chinasi nella Leucemia Mieloide Cronica (CML)
Bibliografia: New Eng. J. Med. 344, 1084 (01).

• La CML è il risultato di una rapida proliferazione cellulare. Il cancro è spesso accompagnato da una generica traslocazione fra i cromosomi 9 e 22, ciò produce una tirosina chinasi attivata chiamata BCR-ABL.
• Brian Druker, un ricercatore della Oregon University, ha scoperto un inibitore chiamato STI-571 (Gleevec) che blocca la BCR-ABL tirosina chinasi. La creazione della molecola è stata possibile grazie alla completa conoscenza del sito che lega l' ATP .
• Il trattamento dei pazienti con CML, nei quali le altre terapie standard avevano fallito ha mostrato un alta percentuale di regressione del tumore e di completa remissione.
• In uno studio, 53 su of 54 pazienti con cancro hanno mostrato una completa e durevole remissione.
• L' inibitore inibisce anche un' altra chinasi (C-kit) che è importante è importante nel tumore dello stroma gastrointestinale, e un recente studio (N.Eng. J. Med. 344, 1052 (01) mostra la regressione di un tumore metastatico in un cancro che era stato considerato non trattabile e sempre fatale.

Pazienti che hanno ricadute

• I malati iniziali o cronici della CML mostrano una completa e durevole remissione (53/54 in uno studio).
• Negli stadi finali, la malattia entra in una crisi blastica e frequentemente mostra la perdita del p53, un importante soppressore del tumore che previene le mutazioni cromosomiche. Il trattamento con STI-571 riduce l' avanzamento del tumore, ma molti pazienti hanno ricadute.

Perchè l' STI-571 alcune volte fallisce?

• Science 293, 876 (2001)- La sostituzione della treonina con l' isoleucina nel BCR-ABL conserva l' attività chinasica ma non consente il legame con l' STI-571.
• Molti pazienti che ricadono hanno questa singola mutazione.
• Questi risultati implicano che progettando una nuova molecola sia possibile bloccare la BCR-ABL chinasi mutante.
• Questa rappresenta una terapia mirata, diretta contro le mutazioni che portano a fenotipi diversi di cellule cancerose. Inoltre è una terapia meno dannosa e molto più efficace delle attuali.

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